Что такое Алкогольная болезнь печени -
Алкогольная болезнь печени (АБП) относится к числу наиболее актуальных проблем гепатологии. Это состояние включает в себя жировую печень, алкогольный гепатит и цирроз.
Что провоцирует Алкогольная болезнь печени:
Из всех пищевых продуктов, употребляемых человеком, наиболее часто к повреждению печени приводит алкоголь. Алкоголь относится к прямым гепатотоксическим агентам, вместе с тем прямой корреляции между степенью поражения печени и количеством принимаемого алкоголя не выявлено. Большинство исследователей считают, что прием 40-80 г этанола в день на протяжении 10-12 лет или более 80 г на протяжении не менее 5 лет вызывает риск развития алкогольного поражения печени.
Распространенность. Алкоголизм относится к широко распространенным заболеваниям во многих странах. В России насчитывается более 10 млн больных алкоголизмом. В США каждая третья семья имеет в своем составе такого больного, а осложнения АБП служат при" чиной смерти более 10 тыс. больных ежегодно. В то же время в нашей стране отмечается один из самых высоких уровней потребления алкоголя в мире, что свидетельствует о том, что проблема алкогольных гепатопати для нашей страны является актуальной.
Патогенез (что происходит?) во время Алкогольной болезни печени:
Развитие АБП не зависит от типа спиртных напитков. Постоянное употребление алкоголя более опасно, поэтому риск АБП ниже у лиц, употребляющих спиртные напитки с перерывами не менее двух дней в неделю. Существует несоответствие между понятиями "АБП" и "алкоголизм", поскольку последний применяется в наркологии для обозначения состояния, характеризующегося психической и физической зависимостью от алкоголя. По данным A. D. Wodak и соавт., у большинства больных АБП наблюдается слабо выраженная зависимость от алкоголя. Однако от тяжелых поражений печени (гепатита и цирроза) страдает менее 50 % лиц, употребляющих алкоголь в опасных дозах. В развитии алкогольных поражений печени, кроме прямого токсического эффекта этанола, существуют и другие патогенетические механизмы и факторы риска, в частности женский пол, наследственные факторы, избыточная масса тела, инфекция гепатотропными вирусами, воздействие окружающей среды.
Женщины более чувствительны к токсическому действию алкоголя, что можно объяснить меньшей активностью алкогольдегидрогеназы, которая обусловливает более активный метаболизм этанола.
Определенную роль играет генетический полиморфизм ферментов, метаболизирующих этанол. Так, риск развития АБП высок у лиц с повышенной активностью алкогольдегидрогеназы и низкой активностью альдегиддегидрогеназы.
Систематическое употребление алкоголя повышает риск инфицирования вирусом гепатита С, который влияет на тяжесть алкогольного поражения печени. Влияние алкоголя на организм определяется уровнем его базального метаболизма в печени, который позволяет полностью окислить этанол дегидрогеназным путем.
Под состоянием хронической алкогольной интоксикации (ХАИ) нимают потребление алкоголя в дозах, превышающих индивидуальный уровень его базального метаболизма в печени, в связи с чем про-исходит активация микросомального и каталазного путей утилизации алкоголя, что ведет к гиперпродукции токсического метаболизма -. ацетальдегида, нарушению окислительно-восстановительного потенциала гепатоцитов, усилению перекисного окисления липидов и в итоге - к повреждению клеток печени и развитию различных форм гепатопа-тий. Этанол является нормальным метаболитом, играющим определенную роль в обмене веществ, поэтому не совсем понятен механизм развития воспалительных изменений в печени.
В метаболизме этанола участвуют несколько ферментативных систем, конвертирующих алкоголь в ацетальдегид: желудочная, печеночная фракции алкогольдегидрогеназы (АДГ), система этанолового микросомального окисления, локализованная в области цитохрома Р-450 2Е1. В дальнейшем ацетальдегид альдегиддегидрогеназой (АлДГ) метаболизируется в ацетат. В указанных реакциях в качестве кофермента участвует никотинамиддинуклеотид (НАД), присоединяющий протон и два электрона, который восстанавливается до НАДН.
10-15 % этанола метаболизируются в микросомах гладкого эндо-плазматического ретикулума микросомальной этанолокислительной системы (МЭОС), входящей в систему цитохром Р-450 2Е1. Повышенная нагрузка МЭОС проявляется самоиндукцией, что обусловливает повышение толерантности к алкоголю.
Основной механизм повреждения печени - токсическое действие ацетальдегида.
Ацетальдегид, образующийся в печени под воздействием АДГ и МЭОС, способствует возникновению токсических эффектов в виде усиления перекисного окисления липидов; нарушения электронно-транспортной цепи в митохондриях; подавления репликации ДНК; изменения функции микротрубочек; образования комплексов с белками; стимуляции продукции супероксида нейтрофилами; активаций комплемента; усиления синтеза коллагена.
В слизистой оболочке желудка при участии желудочной фракций АДГ (относится к IV классу АДГ) осуществляется первый этап метаболизма алкоголя. Генетическая информация об этом ферменте локализована на хромосоме 4. Существует 3 гена, кодирующих АДГ: АДП1, АДГ2, АДГЗ, продуктами которых являются пептидные субъединидьь обозначаемые а, (указанные субъединицы способны образовывать гомодимеры и гетеродимеры, что объясняет разную переносимость алкоголя различными этническими группами. Полиморфизм выявлен среди АДГ2 и АДГЗ. Субъединицы (входят в состав ферментов, быстро метаболизирующих алкоголь. Организм индивидов в этих случаях гораздо быстрее продуцирует ацетальдегид по сравнению с другими лицами, что объясняет их меньшую толерантность к алкоголю. Важным фактором развития алкогольного поражения печени является более высокая скорость аккумуляции ацетальдегида, ген элиминации этанола. При тканевой концентрации алкоголя выше 10 ммоль/л (50 мг/дл) основную роль в его метаболизме выполняет МЭОС. Она является компонентом цитохрома Р-450 2Е1 (CYP2E1) и обладает способностью влиять на метаболизм других соединений.
АлДГ имеет два изофермента: АлДП и АлДГ2. Ацетальдегид - потенциально токсический продукт окисления этанола. АлДГ2 регулирует окисление основного количества ацетальдегида в ацетат. При снижении активности АлДГ2 он кумулируется в системной циркуляции. Кроме того, доказано, что некоторое нарушение в диете, в частности употребление тугоплавких жиров и низкое содержание в ней углеводов, способствует поражению печени.
Нарушение липидного обмена.
Окисление этанола обусловливает повышенный расход кофермента НАД+ и увеличение соотношения НАДН : НАД. А это, в свою очередь, приводит к сдвигу реакции вправо: дигидроацетонфосфат + НАДН + Н+ £" Глицерол-3-фосфат + НАД+.
В результате повышенного синтеза глицерол-3-фосфата происходит усиление эстерификации жирных кислот и синтеза триглицери-Дов, что служит начальным этапом развития гиперлипидемии и жировой дистрофии печени. Нарастание концентрации НАДН сопровождается снижением скорости (3-окисления жирных кислот, что также способствует их отложению в печени.
Гипоксия и фиброз.
При длительном систематическом употреблении алкоголя образуются
свободные радикалы, поддерживающие воспалительный процесс и вызывающие повреждение печени через перекисное окисление липидов. потребление этанола повышает способность эндотоксинов проникать через кишечную стенку в кровоток. Попадая в печень, они активируют купферовские клетки, высвобождающие цитокины для регуляции восgалительного процесса. В формировании алкогольного цирроза придают участие ацетальдегид, цитокины и стеллатные клетки, взаимодействующие друг с другом. В нормальных условиях стеллатные клетки накапливают запасы витамина А. При активации цитокинами или ацетальдегидом они претерпевают ряд структурных изменений теряют запасы витамина А и начинают продуцировать фиброзную ткань. Разрастание соединительной ткани вокруг сосудов и гепатоцитов усугубляет нарушение доставки кислорода к гепатоцитам. Высокая потребность гепатоцитов в кислороде обусловливает прогрессирующее уменьшение концентрации последнего в печеночной дольке от зоны 1 к зоне 3. Гепатоциты, локализованные в зоне 3, наиболее подвержены фиброзу и некрозу. При АБП формирование цирроза может происходить путем прогрессирования фиброза при отсутствии выраженного воспаления. В процессе фиброзирования важное место отводится трансформирующему фактору роста (TGFbb), под его воздействием наблюдается трансформация клеток Ито в фибробласты, продуцирующие коллаген 3-го типа.
Нарушение функций митохондрий.
Хроническое употребление алкоголя способствует снижению активности митохондриальных ферментов и разобщению окисления и фосфорилирования в электронно-транспортной цепи, что приводит к уменьшению синтеза АТФ. Развитие микровезикулярного стеатоза печени связывают с повреждением ДНК митохондрий продуктами перекисного окисления липидов.
Иммунные механизмы.
Реакции клеточного и гуморального иммунного ответа играют существенную роль в повреждении печени при злоупотреблении алкоголем и объясняют прогрессирование заболеваний печени после прекращения употребления спиртных напитков. В то же время выраженные иммунные сдвиги у больных АБП могут быть обусловлены другими причинами, в частности инфицированием гепатотропными вирусами
Участие гуморальных механизмов проявляется в повышении уров' ня сывороточных иммуноглобулинов, преимущественно за счет IgA, и отложении IgA в стенке печеночных синусоидов Кроме того, в невысоком титре выявляются сывороточные антитела к компонентам ядра и гладкой мускулатуре, а также антитела к неоантигенам (алкогольному гиалину и ацетальдегид-белковым комплексам).
Отражением клеточных механизмов служит циркуляция цито-токсических лимфоцитов. CD4- и С08-лимфициты обнаруживаются в воспалительных печеночных инфильтратах наряду с повышенной мембранной экспрессией молекул HLA I и II классов. В роли антигенов-мишеней выступают продукты взаимодействия метаболитов этанола и клеточных структур.
При АБП наблюдается повышение концентрации противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, TNF-a), участвующих во взаимодействии иммунокомпетентных клеток. TNF-a и ИЛ-8 через стимуляцию продукции активных форм кислорода и оксида азота вызывают повреждение клеток-мишеней, обусловливают картину полиорганной недостаточности при остром алкогольном гепатите. На стадии цирроза в качестве мощного стимулятора присоединяются бактериальные эндотоксины.
Основные моменты патогенеза алкогольных поражений печени:
Дезорганизация липидов клеточных мембран, ведущая к адаптивным изменениям их структуры.
Повреждающий эффект ацетальдегида.
Нарушение обезвреживающей функции печени по отношению к экзогенным токсинам
Нарушение иммунных реакций.
Усиление коллагеноза, стимуляция канцерогенеза.
В то же время в литературе имеются данные, свидетельствующие о развитии поражений печени у лиц, злоупотребляющих спиртными напитками, не в связи с алкоголем, а вследствие действия вирусов гепатита на фоне ХАИ. Метаболиты алкоголя, особенно ацетальдегид, при накоплении в ткани печени могут нарушать экспрессию вирусного гена и снижать цитотоксическое действие Т-лимфоцитов.
))
